Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展铜奖回顾

利尿病领域决定持续性实质持续性等奖项回顾为我们呈现了在以前的 2018 年中的所取得的决定持续性实质持续性，在这些文章中的，该领域的主要专家描述了他们挑选的去年 3-5 项决定持续性实质持续性，概述了它们的诊断阻碍，以及对也就是说和未来研究者的阻碍。

该等奖项回顾在线发表于利尿领域正当性期刊 Nature Reviews Rheumatology（阻碍遗传物质 IF：15.661）上，小编将带您领略利尿病领域21世纪实质持续性的精彩内容。

1-关节炎的卫生保健和治疗法

2018 年，关节炎发作的治疗法取得了重大实质持续性，出新现了一种原先由护士分庭防礼的增加肝细胞腹水的管理机构方法，并有迹象表明别嘌呤醇可能会比非布司他具有好处的心心肌安全持续性。

决定持续性实质持续性：

以护士为分庭防礼的医护可以改善关节炎病征的治果，而且具有成本效益 1

非布司他在关节炎和心心肌哮喘病征中的应谨慎适用 2

IL-1β类似器物康纳单防可以卫生保健关节炎发作而不改变肝细胞腹水素质 3

关节炎的管理机构要求

编号

推荐意见

1

诊疗其他部门需获取诊疗限于个人信息，准备病征教育工作

诊疗其他部门适用利尿病学会肝细胞腹水要求完成试行治疗法，进而获取必需的关节炎管理机构

抛开病征对哮喘的意见，并向他们获取有关关节炎的物理持续性质、主因、关联性、严重性和治疗法方案的个人信息

2

分析关节炎的严重程度和并发症

关节炎的严重程度可以通过关节炎石的存在或影像学上的侵蚀来分析

对高血压、麦芽糖尿病、慢持续性脾脏哮喘、心心肌哮喘、肥胖等共病应完成肾结石和适当治疗法

3

设定肝细胞腹水浓度的目标

一般病征 6u2009mg/dl

关节炎石关节炎、侵蚀持续性关节炎病征 5 mg/dl

4

开始降腹水治疗法

根据存在的并发症选择增加腹水治疗法和起始治疗法的副作用

适用别嘌呤醇作为一线治疗法

非布司他治疗法同时存在心心肌哮喘的病征需要谨慎

维护病征对可能会在开始增加腹水治疗法期间剧烈发生的关节炎发作有卫生保健，有卫生保健关节炎发作的新一轮

5

系统对肝细胞腹水和滴定腹水治疗法以取得成功

每月系统对肝细胞腹水，直到取得成功

剧烈的随访病征可能会必需地坚持治疗法

维护降腹水治疗法充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会葡萄麦芽糖是 RA 潜在的基因两组暗示治疗法简而言之

长期以来细胞会葡萄麦芽糖一直是生器物学的21世纪，但在以前的十年中的，我们日趋体认到细胞会生器物能量学在抑制自体细胞会功能全面持续性的更为重要。2018 年的机制研究者早已强调细胞会葡萄麦芽糖是类利尿关节炎的潜在治疗法抗病毒。

如何通过新陈葡萄麦芽糖来调控炎症的呢？比如说我们来看类利尿关节炎 (RA) 中的细胞会葡萄麦芽糖抑制基质和自体细胞会的炎症步骤，如下上图右图。己麦芽糖转移酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 肌肉成胸腺会的集滑膜细胞会的摧残持续性。通过丙酸肽 GPR91 游离的丙酸诱导神经细胞会的心肌降解，通过低氧诱导遗传物质 1α(HIF1α) 抑制心肌内皮生长遗传物质 (VEGF) 降解。单核巨噬细胞会中的灭活新陈代谢生物衍生物转移酶 3β(GSK3β) 避免麦芽催化反应和氟化细胞内缩减，活持续性氧降解缩减，线粒体膜电位缩减，线粒体限于膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定持续性实质持续性：

成胸腺会的集滑膜细胞会超麦芽催化反应，暗示大量己麦芽糖转移酶 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其摧残表观；绕过 HK2 是一种原先治疗法策略 1

通过丙酸肽 GPR91 摄取的丙酸诱导神经细胞会的心肌降解表观，通过低氧诱导遗传物质 1α依赖性心肌内皮生长遗传物质分泌，避免迁移、摧残和心肌萌发缩减 2

在类利尿持续性关节炎和冠状动脉哮喘中的，新陈代谢生物衍生物转移酶 3β简而言之依赖性依赖于内质网到线粒体转运钙，巨噬细胞会的葡萄麦芽糖活动缩减 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病机制中的微生器物两组的决定持续性作用

该系统持续性疾患（SLE）是多肝脏自身自体哮喘的说明了，它是由宿主防御简而言之的不必要活化和对最大体上的人类合两组部分的自体识别引起。在 2018 年，消化该系统自体和候选病原的失调扩张成为 SLE 发病机制中的个人信息化的决定持续性实质持续性。

决定持续性实质持续性：

在狼疮易感消化该系统和该系统持续性疾患 (SLE) 病征亚群中的，病原从小肠转移到甲状腺，可能会液压依赖性限于基因两组的暗示和自身特异持续性的造成 1

对核麦芽糖体 Ro60 的最初芽孢共栖互补器物完成自体启动，可使易感个体造成生理自身自体和哮喘限于的自身自体 2

与干燥性疾病病征相似，SLE 病征消化该系统菌群多的集持续性一般来说；远比之下，这四两组病征的口腔菌群合两组有更大差异 3

比如说是可能会引起 SLE 发病的致病生器物机制示意上图：在有益人群中的，消化该系统屏障残存，由多种器物种合两组的消化该系统菌群西北面动态平衡状态。发生明显的该系统持续性疾患 (SLE) 可能会与消化该系统菌群多的集持续性一般来说和消化该系统屏障毁坏有关，从而避免许多不同的菌群限于的自体失调。芽孢转移到引流肺部和甲状腺可避免烷基烃肽 (AhR) 该系统的激活、I 型依赖性 (IFN) 限于基因两组的暗示缩减以及自身特异持续性的造成。最初消化该系统定植形成 B 细胞会坎，并且必需地微生器物群器物种的平衡和对限于自身自体发病机理的人类体自身防原的芽孢直向互补器物的敏感持续性。渗入于芽孢直系互补器物可以掀起自身特异持续性（例如核麦芽糖核复合物 Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻取天然 Wnt 类似器物来可用持续性治疗法

Wnt 路径内皮细胞简而言之是目前用于骨头质疏松症的衍生物葡萄麦芽糖疗法的目标。2018 年的研究者揭示了更多关于内源持续性压制 Wnt 限于路径内皮细胞的个人信息，包括天然 Wnt 功能性机制和原先衍生物葡萄麦芽糖路径路中，可以用来抛开也就是说治疗法造成的挑战。

决定持续性实质持续性：

内源持续性 Wnt 类似器物在骨头中的的升至，这可能会是防凝固复合物疗法的衍生物葡萄麦芽糖决定持续性作用的平台期主因，也可能会是防 Dickkopf 限于复合物 1 疗法的有限功效的主因 1-2

Wnt1 路径路中可能会是一种原先低密度脂复合物肽限于复合物 5 (LRP5) 独立的衍生物葡萄麦芽糖简而言之 3

以前认为苞氨醇-1-胺类是偶联遗传物质，现在可能会是防游离治疗法的抗病毒 4

针对经典 Wnt 路径内皮细胞的疗法造成的挑战有很多：针对低密度脂复合物肽限于复合物 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的防凝固剂治疗法的初始副作用虽然是衍生物葡萄麦芽糖的，但会掀起天然 Wnt 类似器物的升至，并在后续完全相同副作用的治疗法中的被放大。随着时间的推移，这种升至功能性了治疗法的衍生物葡萄麦芽糖决定持续性作用，避免「治疗法平台」。2018 年未确定了包含 Wnt 路径转导和苞氨醇-1-胺类路径简而言之在内的衍生物（或半衍生物）路径简而言之。这些简而言之是否受到天然 Wnt 类似器物升至的约束尚不确实。攻取 Wnt 类似器物升至的其他方法是绕过多种类似器物或替换成无治疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择持续性 JAK 类似器物时代的到来

Janus 转移酶（JAK）类似器物（jakinibs）通过大量细胞会遗传物质基因两组暗示下游路径内皮细胞，可必需治疗法自身诱发哮喘和利尿持续性哮喘。现在早已开发出新原先 JAK 类似器物，可以选择持续性功能性个体 JAK 细胞会简而言之，拥有更窄细胞会遗传物质谱，但这些类似器物与现有药器物远比如何？

决定持续性实质持续性：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择持续性类似器物，在银屑病关节炎的治疗法中的相当大，且没有意想不到的安全持续性难题 1

衍生物类防炎药无效的强直持续性脊柱炎病征采用 Filgotinib 相当大 2

2 个 III 期的测试证明选择持续性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的必需持续性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇