基于肠促胰素的血糖控制：预见 50 年的发展

肠；也皮质醇伦（Incretin）是一类在食物营养物质兴奋下，由消化道内腺体线粒体小分子腺体的皮质醇，可通过推动β线粒体的皮质醇脏伦腺体、抑制α线粒体不适当的皮质醇升糖伦腺体、延缓胃排空及抑制食欲等多个间接地加入飞翼低血糖稳定状态适度。

在无论如何的十年里面，基于肠；也皮质醇伦的临床剂型物，以外皮质醇高低血糖伦样胺 1（GLP-1）一氧化氮抑制和二胺基酪氨酸（DPP-4）类固醇，增加了对 2 改型白血病的整体管理。现今的临床选取以外长效 GLP-1 一氧化氮抑制、GLP-1 N-和基石皮质醇脏伦以一般来说比例组合的混剂型以及牙龈移除的可曾一度输注 GLP-1 一氧化氮抑制的微改型阻碍水泵。

不够更进一步，用药或吸入 GLP-1 N-有也许沦为现实。此外，用药；也 GLP-1 腺体剂如通过 G 细胞内催化一氧化氮、核法尼醇 X 一氧化氮（FXR）以及 G 细胞内催化胆汁酸转录一氧化氮（TGR5）现今仍在科学研究期中。

GLP-1 与其它肝皮质醇如 YY 胺、皮质醇高低血糖伦、胃泌伦、选择性；也皮质醇脏伦（GIP）、肠；也皮质醇酶胺、皮质醇泌伦，肾脏活性肠胺（VIP）以及轴突腺苷酸环化酶转录胺（PACAP）的结合也许大大提高 GLP-1 增加低血糖和体形的波动。基于肠；也皮质醇伦临床在其它信息技术的运用也受到越来越多的关注，如 1 改型白血病、糖人体内精神状态、肥胖症、多囊卵巢病症、非酒精性糖类性感冒（NAFLD）和非酒精性糖类性肝炎（NASH）、甚至骨骼肌APC肿瘤等上都。

因此，在不够更进一步几年基于肠；也皮质醇伦的临床也许并不局限于 2 改型白血病。这篇文章是 Diabetologia 时尚杂志「不够更进一步 50 年」活动华盛顿邮报系列之年前的一篇，以庆祝 Diabetologia 时尚杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠；也皮质醇伦临床的「年生死和今生」

基于肠；也皮质醇伦临床的蓬勃发展是降糖新剂型物基石科学研究并不成功且较强代表性的值得注意。在消化控制系统科学研究之年前辨认出新，用药和用药后皮质醇脏伦腺体的大大提高量多种不同，随后辨认出新这一震荡的原因是肠；也皮质醇伦 GIP 和 GLP-1 的功用。科学人类学家小分子和分离出新了这些胺皮质醇并通过用药至 2 改型白血病症状，由此辨认出新了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 类固醇被验证为大大提高小分子 GLP-1 的必要间接地。

今天，有多种不同子类的 DPP-4 类固醇可以使用，尽管其形态和剂型代力学略有关联，但这些之年前间体的剂型效学连续性和诊断都是相似。各种 GLP-1 N-已采用多种不同的延长模式（如转换、羧酸侧链、二聚体催化大分子以及分离出新基于微球的缓效剂型）。

一般而言，GLP-1 N-可以分为短效（主要依靠餐后低血糖）和长效（24 小时兼顾活性、主要依靠短时间低血糖及大大提高餐后低血糖波动）两种剂型。多种不同 GLP-1 N-和 DPP-4 类固醇的连续性使得基于肠；也皮质醇脏伦的临床颇为个性化。

基于肠；也皮质醇伦临床的年前景：现今需要想到的

GLP-1 一氧化氮抑制信息技术不太可能有的蓬勃发展主要集之年前在长效剂型（即每周或不够长时间施打一次）和不够加便捷的给剂型控制系统及施打纸设备。现今，各种一周一次 GLP-1 一氧化氮抑制不太可能被引进或处于诊断试验期中。鉴于其临床门窗狭窄，概念为降糖效用和胃消化道副功用之间的抵消，相比现有的之年前间体，不够更进一步的长效 GLP-1 一氧化氮抑制大幅度大大提高治果而副功用大大提高似乎不太也许。

其它以外牙龈移除的微改型阻碍水泵，需要月份 6 个月或不够长时间拘押艾塞那胺。另外，有些东欧国家有 GLP-1 N-和基石皮质醇脏伦以一般来说比例混的组合剂。这种混剂型与个别之年前间体相比优势在于整体上能不够好地依靠糖化一氧化氮质（HbA1c）且较 GLP-1 一氧化氮抑制单剂型临床羞耻副功用出新现赴援不够低。

与合作开发长效之年前间体/剂型的蓬勃发展趋势相对应，更进一步论述其临床吸引力甚至短效 GLP-1 N-对于依靠餐后低血糖也将沦为近来。不够更进一步之年前间体的半衰期较短效剂型不够短数 1 ~2 h，这些之年前间体也许作为长效 GLP-1 一氧化氮抑制或N-对基石皮质醇脏伦临床的补充。短效 GLP-1 N-的一个优点是羞耻和呕吐的出新现赴援不够高。现今，一周一次的用药 DPP-4 类固醇也正在科学研究之年前。

基于肠；也皮质醇伦临床的年前景：现今还没想到的

给剂型的新间接地

用药 GLP-1 需要数数使低血糖恢复正常，且 GLP-1 N-较强较强的增加血糖波动，但皮射仍很难使许多症状低血糖恢复正常。经过DPP-4 类固醇临床，HbA1c

其它给剂型步骤以外：吸入剂型，但肺之年前 GLP-1 的局部抑制波动也许限制这种步骤；食道或腹腔给剂型，无论如何不太可能略有论述，但不太也许在诊断实践之年前运用；GLP-1 直接离开消化控制系统呼吸控制系统（如腹膜或用药）的给剂型间接地在不够更进一步也许需更进一步论述。

减弱小分子 GLP-1 腺体是不够更进一步很多人论述的方式而。现今针对消化道 L 线粒体 G 细胞内催化一氧化氮（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而实际上需要依靠低血糖，但依靠低血糖必要的之年前间体兼容性差。其它选取以外营养亦同负荷，主要是细胞内质成分。事实上，肥胖症切除术后小分子 GLP-1 浓度大大提高了大约 5 – 10 倍，这强烈支持兴奋小分子 GLP-1 腺体的理论依据，但是现今还没辨认出新难得的兴奋 L 线粒体腺体 GLP-1 的步骤。

可以普通人，在不够更进一步 50 年，基因临床也许降至一个国际上的诊断运用低水平。通过基因临床技术，皮质醇高低血糖伦原通过基因临床技术（如利用腺病毒）重新分配到其它子类的线粒体也许会导致小分子 GLP-1 腺体增高。

GIP 一氧化氮抑制和抑制

由于其需要减弱餐后兴奋皮质醇脏伦腺体的生理功用，GIP 已被视为作为一个潜在的降糖剂型物。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 改型白血病症状之年前；也皮质醇脏伦腺体功用并不突出新，甚至有报导 GIP 需要大大提高皮质醇高低血糖伦低水平。在高低血糖动物模改型之年前，化学修饰的 GIP N-较强一定的增加血糖波动，但并没有在 2 改型白血病症状之年前完成试验。

同时，在啮齿类动物模改型之年前，GIP 抑制需要增加皮质醇脏感伤制止肥胖症蓬勃发展，但同样地，这类磷也尚没在白血病或肥胖症症状之年前完成试验。鉴于 GIP 在推动皮质醇脏伦腺体和糖类沉积上都共存一小忽略的波动，我们很难赞许 GIP 一氧化氮抑制或抑制能展现出临床功用。

双/一氧化氮

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类皮质醇也有降糖功用。在动物模改型之年前，转录皮质醇高低血糖伦一氧化氮需要增加肥胖症和皮质醇脏伦抵抗。虽然 GIP 和皮质醇高低血糖伦在 2 改型白血病和肥胖症症状之年前的诊断临床之年前似乎并没有表现出新足够的论据，但在不久的短期内这些皮质醇与 GLP-1 常为也许沦为一种新的临床方式而。通过造成混胺，各种一氧化氮可以一氧化氮转录或抑制。如胃泌酸适度伦不数能转录 GLP-1 也能转录皮质醇高低血糖伦一氧化氮。混胺的小分子使剂型物对多种不同一氧化氮的亲和力线性规划。

三重抑制可功用于 GLP-1、GIP 和皮质醇高低血糖伦一氧化氮。实际上来说，联合胺的功用必要不错，然而，由于个体皮质醇功用的复杂性以及每种胺副功用的振荡，修正混胺形态使体形和低血糖依靠降至最佳效用仍较强一定的挑战。另外的一个挑战是诊断年前科学研究向诊断试验的交替，由于共存品种的关联，在消化控制系统之年前需修正与多种不同一氧化氮亲和力之间的抵消以降至最佳效用。

来自消化道的其它剂型物临床抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为最重要的较强肠；也皮质醇伦功用的皮质醇，其它消化道是从的物质也加入了糖和高能量稳定状态适度，从而沦为不够更进一步的临床抗肿瘤。如是从于 L 线粒体的皮质醇胺 YY（PYY）较强较强的抑制食欲的波动，也许为临床肥胖症和 2 改型白血病发放另外的间接地。忽略，由胃ε线粒体腺体的血清伦，需要推动饥渴。

因此，拮抗血清伦的功用也许沦为增加体形的必要方式而。其他肝皮质醇，如胃泌伦、皮质醇泌伦、脾收缩伦、肾脏活性肠胺以及轴突腺苷酸环化酶转录胺在生理浓度下可以兴奋皮质醇脏伦腺体。因此，实际上这些皮质醇可以用于 2 改型白血病的临床。

不太可能有有科学研究表明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度大大提高和低血糖增加有关，也许是通过介导消化道内腺体 L 线粒体的 FXR 和 TGR5 展现出功用。因此，这些一氧化氮也也许沦为通过大大提高 GLP-1 的腺体降至临床目的的潜在抗肿瘤。再次，越来越多的论据表明消化道肠道的忽略需要受到影响皮质醇脏感伤和人体内。因此，适度消化道细菌的组成也也许沦为不够更进一步 2 改型白血病的临床方式而。

从肥胖症切除术临床经验之年前辨认出新的剂型物临床方式而

有大量 2 改型白血病症状通过外科切除术使白血病缓解，因此，有医生提出新外科切除术可以作为 2 改型白血病症状甚至一些妄想肥胖症症状的利于的临床方式而。但考虑到介入临床围切除术期的死亡赴援危险性、转化成不良及其它肺炎，我们并不视为在不够更进一步 50 年肥胖症切除术将继续蓬勃发展沦为一种国际上运用临床大步骤。然而，现今的肥胖症切除术需要指导直至的科学研究，即复制术后体内的的皮质醇叠加情况的剂型物临床方式而。

到现今为止，科学研究着重在于肠；也皮质醇伦 GIP 和 GLP-1。论述肥胖症切除术后白血病缓解的机制也许并能没确定其它潜在的保守临床方式而的因伦。这些机制以外肝皮质醇腺体的忽略、胃消化道转化成和胆汁酸腺体以及消化道肠道的叠加。此外，消化道腺体的特异性，如成母线粒体酪氨酸 19 和 21，也许介导肥胖症切除术后低血糖的增加。使用生物化学步骤找到切除术导致其它因子的叠加也许会更进一步借助增加低血糖和体形。

基于肠；也皮质醇伦临床的安全问题

关于其会心动过速（数 GLP-1 一氧化氮抑制）的曾一度兼容性，再次发生皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、皮质醇脏、结肠癌、脾炎和脑部心肌梗塞（saxagliptin 的一项物理之年前）的潜在危险性较早新闻报道。然而，在这上都数据资料再次仍最近出新良好的危险性获利比。

基于肠；也皮质醇伦临床的不够更进一步用药

现今，基于肠；也皮质醇伦的临床主要局限于 2 改型白血病，但各种科学研究不太可能最近出新这些剂型物在其它用药上都有颇为广阔的年前景。基于肠；也皮质醇伦临床不够更进一步的一个确切用药为糖耐量损坏（IGT）或短时间低血糖损坏（IFG）。较早新闻报道对于肥胖症和糖人体内损坏的一些人，GLP-1 一氧化氮抑制需要亦同防白血病的再次发生，临床时间大概持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验提示 DPP-4 类固醇对糖人体内紊乱的个体有潜在的某种程度。但 IFG 或 IGT 并没有公视为真正的结核病，因而也没有常规的剂型物临床指征，这也是这类一些人剂型物临床的主要致使。鉴于白血病和 IFG/IGT 的概念略有主观，这种较绝对的分类步骤在不够更进一步需反思。

怀孕期白血病躁郁症的女性、多囊卵巢病症女性、其它 2 改型白血病的高危一些人以及另一类结核病 NAFLD 和 NASH 也也许从肠；也皮质醇伦临床之年前得利。

现今，肥胖症的再次发生和流行不太可能降至了病毒性的程度。GLP-1 一氧化氮抑制不太可能有在一小东欧国家被批准用于临床肥胖症，直至也有不够多这上都的运用。GLP-1 一氧化氮抑制现有的剂量和剂改型能否增加体形将证明其为肥胖症的终其一生临床步骤。这种临床的潜在某种程度（曾一度体形增加、制止白血病和白血病肺炎以外肾脏事件）需在大改型诊断物理之年前更进一步验证。但结核病后期的一些人表现出新的某种程度也许并不在后期组织细菌感染不太可能蓬勃发展到不可逆转时出新现。

不太可能有的一些科学研究表明，可以作为 1 改型白血病症状皮质醇脏伦临床的辅助临床增加症状低血糖依靠。这种联合临床在不够更进一步 50 年否需要继续使用还将取决于在其它上都否略有改进，如免疫临床或闭环皮质醇脏伦给剂型控制系统。

基于肠；也皮质醇伦临床的各种肾脏第一集的科学研究现今正在完成。如果这些科学研究结果最近有肾脏上都的得利，即使低血糖没有突出新关联，基于肠；也皮质醇伦的剂型物也许在冠心病临床之年前运用国际上。然而，到现今为止已完成的肾脏第一集试验没最近出新 DPP-4 类固醇有突出新的脑部保护功用，一小原因也许是科学研究设计者、病人选取和试验持续时间的局限性。曾一度临床或 GLP-1 N-否也表现如此现今还尚不一致。

再次，骨骼肌APC肿瘤不够更进一步也许沦为基于肠；也皮质醇伦临床的一个用药。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、霍奇金和其他骨骼肌APC结核病的动物模改型之年前组织学和功能想得到增加。不太可能有，也有新闻报道霍奇金病症状的记忆和运动障碍也略有增加，从而提示基于肠；也皮质醇伦临床在这一信息技术的临床吸引力。

如何更进一步大大提高肠；也皮质醇伦信息技术今后的科学研究？

自 GLP-1 首次验证为皮质醇脏伦；也泌剂已无论如何 30 年。许多生理学的认识和临床步骤来自于一些基石科学研究。然而，有关 GLP-1 国际上的生物学波动之年前许多新问题将在不够更进一步想得到解答。不够更进一步 50 年，我们希望想到不够多基于 GLP-1 及就其胺连续性的临床步骤，随着用药的范围扩大而便不属于降糖临床，根据症状的需选取最佳的临床步骤。无论如何不太可能出新现了许多令人惊叹的结果，不够更进一步一些出乎意料的辨认出新也许不够加推动该信息技术的更进一步蓬勃发展。

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主编： 杨茜