Nature 系列专刊：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

眼疾层面决定性各个方面年度概述为我们呈现了在基本上的 2018 年中所所取得的决定性各个方面，在这些文中所中所，该层面的主要专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项决定性各个方面，概述了它们的临床冲击，以及对意味着和未来研究工作的冲击。

该年度概述在线发表于风湿病层面权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击有机体体 IF：15.661）上，小编将远方您显出眼疾层面中所间地远方各个方面的精彩内容。

1-腹水的预防和化学疗法

2018 年，腹水发作的化学疗法取得了重大各个方面，出现了一种在此之后由医务技术人员实质上的减缓小鼠痛风的管理方法，并有证据说明了别嘌呤醇也许比非布司他具备更多的心腹腔实用性。

决定性各个方面：

以医务技术人员为实质上的诊疗可以改善腹水病症的治果，而且具备成本实效 1

非布司他在腹水和哮喘病症中所应果断用作 2

IL-1β肽马修抗病毒肿瘤可以预防腹水发作而不扭曲小鼠痛风高水平 3

腹水的管理建议

编号

举荐见解

1

医疗技术人员需共享医疗特别讯息，作好病症教育工作

医疗技术人员用作眼疾学会小鼠痛风建议进行时验收化学疗法，进而共享有效的腹水管理

妥善解决病症对性疾病的看法，并向他们共享有关腹水的性质、原因、关联、后果和化学疗法方案的讯息

2

风险评估腹水的严重相对和并发症

腹水的严重相对可以通过腹水石的假定或MRI上的侵蚀来风险评估

对心血管疾病、糖尿病、慢性肺脏性疾病、哮喘、肥胖等共病应进行时筛选和适当化学疗法

3

实体化小鼠痛风浓度的目标

一般病症 6u2009mg/dl

腹水石腹水、侵蚀性腹水病症 5 mg/dl

4

开始逐痛风化学疗法

根据假定的并发症选择减缓痛风化学疗法和起始化学疗法的低剂量

用作别嘌呤醇作为一线化学疗法

非布司他化学疗法同时假定哮喘的病症必需果断

尽可能病症对也许在开始减缓痛风化学疗法其间十分困难再次发生的腹水发作有预防措施，有预防腹水发作的行动计划

5

监测小鼠痛风和滴定痛风化学疗法以事与愿违

每月监测小鼠痛风，直到事与愿违

十分困难的随访病症也许有助于坚持化学疗法

尽可能逐痛风化学疗法充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞生质合成是 RA 潜在的靶向化学疗法唯一可

长期以来肝细胞生质合成一直是有机体学的中所间地远方，但在基本上的十年中所，我们逐渐确信肝细胞有机体热量学在抑制免疫反应肝细胞系统各个方面的重要性。2018 年的系统研究工作仍未强调肝细胞生质合成是类风湿病关节炎的潜在化学疗法靶点。

如何通过新陈生质合成来调控病变的呢？上面我们来看类风湿病关节炎 (RA) 中所肝细胞生质合成抑制基质和免疫反应肝细胞的病变步骤，如下图标明。己糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 内源性 RA 关节成纤维肝细胞样滑膜肝细胞的来袭性。通过天冬氨酸复合质 GPR91 转换成的天冬氨酸正向内膜的腹腔转换成，通过低氧正向有机体体 1α(HIF1α) 抑制腹腔血管壁脂质 (VEGF) 转换成。单核巨噬肝细胞中所灭活人体内酪氨酸嘌呤 3β(GSK3β) 造成了糖酵解和氧化磷酸化增大，活性氧转换成增大，肝细胞膜电位增大，肝细胞特别膜的演化成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性各个方面：

成纤维肝细胞样滑膜肝细胞超糖酵解，解读大量己糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，内源性其来袭环境因素；阻断 HK2 是一种在此之后化学疗法策略 1

通过天冬氨酸复合质 GPR91 摄取的天冬氨酸正向内膜的腹腔转换成环境因素，通过低氧正向有机体体 1α内源性腹腔血管壁脂质排泄，造成了迁移、来袭和腹腔萌发增大 2

在类风湿病性关节炎和腰椎性疾病中所，人体内酪氨酸嘌呤 3β唯一可内源性依赖于细胞核到肝细胞转运矿质质，巨噬肝细胞的生质合成活动增大 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 胃癌系统中所微有机体组的效用

全面性心绞痛（SLE）是多器官致病反应性疾病的体现，它是由酵母菌防守唯一可的过度转化和对最基本的生命合组部分的免疫反应辨识引发。在 2018 年，消化系统免疫反应和候选菌株的紊乱扩张视作 SLE 胃癌系统中所最中所间地远方的决定性各个方面。

决定性各个方面：

在狼疮易感果蝇和全面性心绞痛 (SLE) 病症亚一组中所，菌株从小肠移到到甲状腺，也许驱动正向特别基因组的解读和自身抗病毒体的显现出 1

对核酸 Ro60 的更早酵母菌共栖相似性质进行时免疫反应重启，可使易感有机体显现出生理致病反应和性疾病特别的致病反应 2

与干燥综合征病症相似，SLE 病症消化系统菌一组多样性受到放宽；远比，这两组病症的呼吸道菌一组合组有非常大差异 3

上面是也许引发 SLE 胃癌的致病有机体系统示意图：在健康人一组中所，消化系统威慑完好，由多种质种合组的消化系统菌一组处于动态平衡情况下。再次发生明显的全面性心绞痛 (SLE) 也许与消化系统菌一组多样性受到放宽和消化系统威慑受到冲击有关，从而造成了许多不同的菌一组特别的免疫反应紊乱。酵母菌移到到引流淋巴结和甲状腺可造成了芳基酯类复合质 (AhR) 系统的应答、I DF正向 (IFN) 特别基因组的解读增大以及自身抗病毒体的显现出。早期消化系统定植演化成 B 肝细胞特，并且有助于微有机体一组质种的平衡和对涉及致病反应胃癌催化反应的人类自身抗病毒原的酵母菌直向相似性质的敏感性。暴露于酵母菌直系相似性质可以引发自身抗病毒体（例如核糖核蛋白 Ro60）的显现出。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻取天然 Wnt 肽来改进化学疗法

Wnt 频率诱导唯一可是目前用作骨质质疏松症的催化生质合成化学疗法的目标。2018 年的研究工作揭示了更多关于内源性支配 Wnt 特别频率诱导的讯息，包括天然 Wnt 抑制系统和在此之后催化生质合成频率通路，可以用来克服意味着化学疗法远方来的再一。

决定性各个方面：

内源性 Wnt 肽在骨质中所的调高，这也许是抗病毒穿孔蛋白化学疗法的催化生质合成效用的平台期原因，也也许是抗病毒 Dickkopf 特别蛋白 1 化学疗法的有限功效的原因 1-2

Wnt1 频率通路也许是一种在此之后免疫肝细胞复合质特别蛋白 5 (LRP5) 独立国家的催化生质合成唯一可 3

实际上认为粘液甲醇醇-1-过氧是偶联有机体体，现在也许是抗病毒转换成化学疗法的靶点 4

针对经典 Wnt 频率诱导的化学疗法远方来的再一有很多：针对免疫肝细胞复合质特别蛋白 5 (LRP5) 内源性的 Wnt 频率转导 (Wnt/LRP5 频率转导) 的抗病毒穿孔剂化学疗法的初始低剂量虽然是催化生质合成的，但会引发天然 Wnt 肽的调高，并在后续相同低剂量的化学疗法中所被放大。随着时间的推移，这种调高抑制了化学疗法的催化生质合成效用，造成了「化学疗法平台」。2018 年确定了包含 Wnt 频率转导和粘液甲醇醇-1-过氧频率唯一可在内的催化（或半催化）频率唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 肽调高的放宽由此可知不清楚。攻取 Wnt 肽调高的其他方法是阻断多种肽或扩展无化学疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-软性 JAK 肽开端的到来

Janus 嘌呤（JAK）肽（jakinibs）通过大量肝细胞有机体体靶向下游频率诱导，可有效化学疗法致病反应性性疾病和风湿病性性疾病。现在仍未研发出在此之后 JAK 肽，可以软性抑制有机体 JAK 肝细胞唯一可，拥有更窄肝细胞有机体体对光，但这些肽与既有药质相比如何？

决定性各个方面：

Filgotinib 是一种 JAK1 软性肽，在银屑病关节炎的化学疗法中所特别是在，且没意想不到的实用性问题 1

继发类组胺无效的强直性脊柱炎病症采用 Filgotinib 特别是在 2

2 个 III 期临床试验确实软性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的合理性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇